Det är svårt att skriva eller läsa jättemycket om psoriasis utan att någon gång komma i kontakt med den så kallade Stockholmskohorten. Det började med en ambitiös tanke för 25 år sedan som sedan dess legat till grund för flera viktiga studier och som med största sannolikhet kommer att göra det för flera viktiga upptäckter i framtiden.
Vad är då en kohort? I de här sammanhangen handlar det om en grupp individer med vissa gemensamma egenskaper eller kännetecken som man vill studera. I Stockholmskohortens fall valde man att samla in personer i Stockholmsregionen som nyligen debuterat med psoriasis.
Den viktigaste personen bakom Stockholmskohorten är Mona Ståhle, hudläkare på Karolinska Universitetssjukhuset och professor i dermatologi vid Karolinska Institutet.
– Jag hade egentligen inte hållit på så mycket med psoriasis när jag tillträdde min professur, men jag tyckte att det var en intressant sjukdom med många spännande biologiska aspekter. Den kan se ut på så många olika sätt och man hade vid den tiden börjat intressera sig för ärftligheten. Det fanns så mycket jag skulle vilja ta reda på om psoriasis. Jag fick min professur 1999 och bestämde mig då för att starta Stockholmskohorten, berättar Mona Ståhle.
Mona Ståhle la grunden till Stockholmskohorten i samband med att hon tillträdde sin professur för cirka 25 år sedan.
Kohorten består av 750 patienter som inkluderades från starten och fram till att rekryteringen stängde 2005. Målet var från början att samla in 1 000 patienter.
– Vi skrev in den första patienten som nummer 1 000 och sedan gick vi neråt. Vi samlade in patienter i Stockholmsregionen som precis fått sin psoriasis, vi ville träffa dem från början för att se hur det såg ut då och sedan följa dem framåt i tiden.
Annonserade i Metro
För att hitta patienter som nyligen debuterat behövde Mona Ståhle och den doktorand som också arbetade med projektet söka deltagare utanför hudkliniken. De annonserade bland annat i gratistidningen Metro som på den tiden distribuerades i lokaltrafiken och lästes av många i Stockholmsområdet. Hon framhåller även Psoriasisförbundet som en viktig samarbetspartner för rekryteringen.
– Den vägen kom en del patienter som kontaktade er (Psoriasisförbundet, reds. anm.) när de precis fått sin sjukdom och undrade vad de skulle göra och vart de kunde vända sig, och vi kunde då erbjuda dem att komma till kliniken. För att verkligen verifiera att det var psoriasis de hade fått och samtidigt ta reda på jättemycket om dem, säger Mona Ståhle.
För patienterna som kom till kliniken väntade ett stort frågepaket som tagits fram tillsammans med epidemiologer.
– Och vi tog blodprover och lade upp en biobank. Vi hade engagerat en reumatolog som undersökte de patienter som hade ledbesvär så att vi fick data på det också.
Utöver de 750 patienterna i själva kohorten rekryterades cirka 500 kontrollpersoner som matchades på bland annat ålder, kön och vilken del av Stockholmsregionen de bodde i.
– Det var för att vi fick lära oss att beroende på om man bodde i norra eller södra delen av Stockholm så hade befolkningen till exempel olika halter av blodfetter och det förekom mer hjärt-kärlsjukdom i vissa delar av regionen än andra, säger Mona Ståhle.
Uppföljningar efter fem och tio år
Patienterna i Stockholmskohorten har följts upp vid nya besök efter fem respektive tio år från att de inkluderades i studien. Mona Ståhle berättar att ganska många, runt 70–80 procent av de ursprungliga 750, dök upp till det första uppföljande besöket.
– Vid tioårsuppföljningen var det väl ytterligare några som inte dök upp, men tillräckligt många kom. Det vi ville se var hur sjukdomen utvecklades. Det var ju en av de stora frågeställningarna, hur det ser ut från början och hur det utvecklas över tid. Och är det så att vi skulle kunna förutspå hur det utvecklas om vi vet hur det ser ut från början? Det funderade vi väldigt mycket på.
Ett oväntat fynd var att 40 procent av patienterna med guttat psoriasis läkt ut spontant.
Runt 20 procent av patienterna som inkluderades hade drabbats av guttat psoriasis, vilket stämmer bra överens med hur det brukar se ut bland personer som debuterar med psoriasis. En av de spännande saker Mona Ståhle och hennes kollegor stötte på var att runt 40 procent av gruppen med guttat psoriasis läkte ut spontant, alltså utan behandling och utan att ha fått tillbaka några utslag vid uppföljningstillfällena.
Var det ett okänt fenomen?
– Nej, inte helt. Det har sagts att prognosen kan vara ganska god och att det inte behöver bli så stora problem. Men att det helt och hållet kan läka ut ganska ofta fick vi väldigt tydliga data på det. Det finns alltså en grupp, som kunde ha ganska utbredd guttat psoriasis, men när den väl var borta så var den borta.
En studie från en första långtidsuppföljning publicerades för några år sedan. Några grupper var särskilt intressanta att studera. Till exempel de som utvecklar psoriasisartrit och om det går att hitta någonting som syns från början som gör att man kan förutsäga utvecklingen.
– Det är någonting man skulle vilja veta för att kunna sätta in behandling tidigare. Det finns några kliniska biomarkörer och det skiljer lite grann i genetiken också. Hela grejen med den här studien är att vi kan få säkra data på hur sjukdomen kan utveckla sig. För det här är ju inte en och samma sjukdom, det varierar väldigt mycket.
En sak som underlättar för forskningen är att vi i Sverige har olika kvalitetsregister och centrala databaser där patienterna i Stockholmskohorten kunnat följas upp även på mer administrativ väg än vid uppföljningar på kliniken.
– Vi kan se precis hur gamla de blir, vilka som drabbas av olika samsjukligheter eller andra sjukdomar. Så vi har en ganska noggrann bild av hur psoriasis utvecklas över tid, säger Mona Ståhle.
Fullständig kartläggning av gener
Idag känner vi till 50–100 genetiska varianter som är kopplade till psoriasis. Eftersom man från början samlade in genetiskt material från patienterna i Stockholmskohorten har man kunnat studera dem utifrån den tidigare kunskapen om psoriasisgener. Men mycket är ännu okänt. Det långsiktiga målet är att bidra med mer detaljerad genetisk kunskap avseende olika former av psoriasis och deras samsjuklighet. Man har haft förmånen att genom ett generöst samarbete med National Institute of Health (NIH) i USA få hjälp att genomföra så kallad helgenomsekvensering av alla patienter och kontrollpersoner i Stockholmskohorten.
– Det unika med Stockholmskohorten är möjligheten att koppla detaljerad klinisk information till ytterst detaljerad genetik. Vi tror att detta projekt kan sysselsätta många forskare under avsevärd tid och utgöra en värdefull resurs. Kanske kommer man att ta hjälp av AI. Projektet tillhör nu KI helt och fullt då all klinisk information finns här, säger Mona Ståhle.
Samarbetet inleddes tillsammans med en person som var väldigt framstående inom hjärt-kärlsjukdom hos NIH. Efter att projektet dragits i gång har personen på NIH slutat sitt jobb där. Men trots att den amerikanska myndigheten då inte längre har någon omedelbar nytta av den enorma mängden data som kostat mycket pengar att ta fram så skickades nyligen all information till Sverige och Karolinska Institutet.
– Det är något helt otroligt. Jag har bara genomfört en helgenomsstudie tidigare. Fem patienter med psoriasisartrit mutilans var det då, och redan det var ett stort arbete. Så det här är ju svindlande, 750 patienter plus alla kontrollpersonerna. I två år har vi förhandlat om hur data ska överföras och alla andra detaljer. Överföringen tog mer än en månad och pågick dygnet runt och vi har påbörjat kvalitetskontroll av data. Nu startar ett omfattande och mycket svårt arbete vid Karolinska. Det är ohyggligt mycket data och potentialen är stor.
Många frågor att ställa
Den här typen av datamängd kräver särskild kompetens, och Mona Ståhle letar nu efter personer att samarbeta med för att kunna börja ”ställa frågor” till materialet.
– Vi skulle till exempel kunna hitta distinkta avtryck i arvsmassan som bestämmer om man kommer att få psoriasisartrit eller inte, vilket man då kanske skulle kunna ta reda på genom ett laboratorietest. Samma sak med andra sjukdomar eller om man kommer att få svår psoriasis. Det går att komma på många frågeställningar.
Vilka svar finns i generna? Forskarna har nu tillgång till hela genuppsättningen hos kohorten.
Även gruppen vars psoriasis helt och hållet läkt ut efter det första utbrottet av psoriasis är man väldigt intresserad av att hitta tydliga markörer hos, för att kunna identifiera framtida fall som kommer att gå över utan behandling.
– Tänk att kunna berätta för föräldrar som kommer till mottagningen med sina ungdomar eller barn, att det här är ingen fara och att det kommer gå över, säger Mona Ståhle.
Av 750 patienter debuterade som sagt cirka 20 procent med guttat psoriasis och av dessa har alltså cirka 40 procent inte fått tillbaka sina besvär. Att ha inkluderat och följt de patienter som läkt ut är en av de saker som gör Stockholmskohorten unik.
– De har bara haft den där första gången och sedan inte mer, det gick över på kanske någon månad eller två. Många hade riktigt mycket psoriasis, det blir ofta så vid akut guttat psoriasis. Men nu vet ju vi vilka som senare utvecklade kronisk plackpsoriasis och vilka som läkt ut. Frågan nu är om de skiljer sig åt genetiskt.
Har det startats liknande kohorter som inspirerats av er?
– Nej, det är för jobbigt tror jag. Bara att tänka sig att följa något under så lång tid är nog ointressant för de flesta forskare. Det finns ju en del sjukdomar där man följer kliniska patienter och tar prover med jämna mellanrum, men våra patienter var ju inte sådana som normalt sett kommer till en hudklinik. Utan många var sådana som ringde till Psoriasisförbundet eller som går till primärvården när de första symtomen kommer.
En annan sak som intresserar forskarna mycket är hur man på ett tidigt stadium ska kunna identifiera dem som riskerar att utveckla psoriasisartrit.
– Reumatologer vill helst inte ställa diagnosen psoriasisartrit om patienten inte har ganska ordentliga besvär och inflammationer. Men vi har kunnat se att också lite allmänt ont i lederna är en tydlig markör för att få psoriasisartrit senare. Även om det är lite ospecifik och diffus ledvärk så har vi sett i vårt material att det är ett tecken på att utveckla psoriasisartrit på sikt, säger Mona Ståhle.
Hur kommer patienterna i kohorten följas upp framöver?
– Jag tror att det kommer kallas in en del patienter för provtagning, men inte alla. Jag tror att det kommer bli grupper av patienter som följs upp beroende på vad man vill ta reda på. Till exempel har vi bilder på precis var alla patienters utslag satt någonstans i början, då kan man kalla in patienter för att se om det fortsatt komma tillbaka på samma ställen och ta hudbiopsier för att titta på hur cellerna i huden ser ut. Kan det finnas så kallade minnesceller kvar i huden? Detta intresserar speciellt vår nya forskningsledare Liv Eidsmo som är nytillträdd professor vid vår enhet. Det vore fantastiskt om vi kan använda materialet i många olika projekt framöver.
Stora projekt kostar stora pengar
Att ge sig i kast med de enorma datamängderna som är på väg från NIH kommer att kosta pengar. Och hur intressant det än låter för alla Psoriasistidningens läsare är det inte självklart att det kommer hällas pengar över forskargruppen, det kommer tvärtom krävas mycket jobb för att få till finansieringen, tror Mona Ståhle.
– Vi pratade om det häromdagen, hur vi ska lägga upp det för att skapa intresse så att vi kan få finansiering. Jag tror vi måste försöka skapa små projekt inom projektet med relevanta kliniska frågeställningar.
Om svaret på vem som får psoriasisartrit finns i generna, hur svår är den frågan att ställa?
– Det är svårt, man tittar i ett hav och ska hitta några molekyler, så det kommer behövas riktigt duktiga genetiker och en del tur. I psoriasisartrit mutilans-projektet riktade vi in oss på mycket ovanliga genetiska varianter eftersom det är en så ovanlig sjukdom. Men psoriasis är en så vanlig sjukdom så man kan inte ställa frågor på samma sätt.
Hur långt bort är vi från att kunna låta datorerna gör allt jobb?
– Det är också en väldigt intressant fråga, och det kanske blir så i framtiden. Därför är det så viktigt att vi tar emot all data nu. Det kanske är för svårt att analysera till fullo i dag, men kanske inte i morgon.
